Timonil®/ - retard
Composition
Principes actifs
Carbamazepinum.
Excipients
Timonil comprimés et Timonil retard, comprimés à libération prolongée: Excipiens pro compr.
Timonil sirop: Conserv.: E 216, E 218, Arom.: Vanillinum et alia, Natrii cyclamas; Excip. ad suspensionem.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Timonil 200: comprimés à 200 mg (avec barre de sécabilité).
Timonil 200 retard: comprimés à libération prolongée à 200 mg (avec barre de sécabilité, sécables).
Timonil 300 retard: comprimés à libération prolongée à 300 mg (avec barre de sécabilité).
Timonil 400 retard: comprimés à libération prolongée à 400 mg (avec barre de sécabilité, sécables).
Timonil 600 retard: comprimés à libération prolongée à 600 mg (avec barre de sécabilité).
Timonil sirop: 5 ml (1 seringue pour administration orale) = 100 mg.
Indications/Possibilités d’emploi
-Épilepsie
-Crises partielles simples ou complexes (avec ou sans perte de connaissance) avec ou sans généralisation secondaire.
-Crises tonico-cloniques généralisées.
-Formes mixtes de crises épileptiques.
-Timonil convient aussi bien en mono- qu’en polythérapie.
-Habituellement Timonil n’est pas efficace dans les absences (petit mal) ainsi que dans les crises myocloniques (cf. « Mises en garde et précautions »).
-Manie aiguë et traitement de fond de la forme bipolaire des désordres affectifs dans le but d’une prévention ou régression des récidives.
-Syndrome de sevrage alcoolique.
-Névralgie essentielle du trijumeau et névralgie du trijumeau dans la sclérose en plaques (typique ou atypique).
-Névralgie essentielle du glosso-pharyngien.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie dans les situations cliniques particulières
Patients âgés
Chez le sujet âgé, la posologie de Timonil sera choisie avec précaution en raison d’éventuelles interactions médicamenteuses et de la pharmacocinétique variable des antiépileptiques.
Une dose initiale de 100 mg 2×/j est recommandée.
Patients susceptibles, en raison de leur origine, d’être porteurs de l’allèle HLA-A*3101
Avant l’instauration du traitement par Timonil, il est recommandé d’examiner les patients dont l’origine suggère un risque d’apparition de certaines réactions indésirables cutanées/d’hypersensibilité afin d’évaluer au mieux le risque de présence de l’allèle HLA-A*3101 (cf. « Mise en garde et précautions »).
Épilepsie
Dans la mesure du possible, Timonil sera prescrit en monothérapie.
Débuter le traitement avec une dose journalière faible puis l’augmenter lentement jusqu’à obtention de l’effet optimal.
Le choix de la dose thérapeutique devrait se faire, en particulier en cas de thérapie combinée, en déterminant les taux plasmatiques et en fonction de l’efficacité. L’expérience montre que le taux plasmatique de la carbamazépine est compris entre 4 et 12 µg/ml.
Lorsque Timonil est ajouté à un traitement antiépileptique existant, cela doit se faire graduellement en maintenant ou en adaptant au besoin la posologie de l’autre antiépileptique (cf. « Interactions »).
Adultes
Commencer par 100 à 200 mg 1 ou 2×/j ; augmenter lentement la dose jusqu’à obtention d’une réponse optimale, habituellement à 400 mg 2 à 3×/j (soit 800 – 1200 mg). Chez certains patients, la posologie adéquate pourra atteindre 1600 mg ou même 2000 mg par jour, ces doses élevées devant toutefois être évitées en raison des effets indésirables accrus.
Enfants et adolescents
Sirop : 10 à 20 mg de carbamazépine par kg de poids corporel par jour, répartis en plusieurs doses individuelles ; c’est-à-dire* :
-jusqu’à 1 an : 100 à 200 mg/j (= 5-10 ml = 1 à 2 seringues pour administration orale) ;
-de 1 à 5 ans : 200 à 400 mg/j (= 10-20 ml = 2× 1 à 2 seringues pour administration orale) ;
-de 6 à 10 ans : 400 à 600 mg/j (= 20-30 ml = 2-3× 2 seringues pour administration orale) ;
-de 11 à 15 ans : 600 à 1000 mg/j (= 30-50 ml = 3× 2 à 3 seringues pour administration orale).
-plus de 15 ans : 800 à 1200 mg/j (correspond à la dose quotidienne chez l’adulte).
*1 seringue pour administration orale contient 5 ml de suspension de carbamazépine à 100 mg.
Dose quotidienne maximale recommandée :
-jusqu’à 6 ans : 35 mg/kg/j
-de 6 à 15 ans : 1000 mg/j
-plus de 15 ans : 1200 mg/j
Chez les enfants de 4 ans ou moins, on recommande une dose initiale de 20 à 60 mg/j qui sera augmentée tous les deux jours de 20 à 60 mg. Au-delà de 4 ans, le traitement peut débuter avec 100 mg/j et sera augmenté de 100 mg par semaine.
Névralgie du trijumeau, névralgie du glosso-pharyngien
La posologie initiale est de 200 à 400 mg/j (chez les patients âgés, de 100 mg 2×/j), elle sera augmentée lentement jusqu’à disparition des douleurs (habituellement à 200 mg 3 à 4×/j), puis réduite progressivement jusqu’au niveau d’entretien le plus bas possible du taux plasmatique. La dose quotidienne maximale recommandée est de 1200 mg/j. Lorsque les douleurs ont disparu, il convient ensuite d’essayer d’arrêter progressivement le traitement, jusqu’à une nouvelle exacerbation des douleurs.
Syndrome de sevrage alcoolique
200 mg 3-4×/j pendant les deux premiers jours. Dans les cas graves, la posologie peut être augmentée à 1200 mg/j durant les premiers jours. Ensuite, la dose devrait être diminuée lentement par paliers jusqu’à l’arrêt du traitement (cf. « Mises en garde et précautions/Interruption du traitement »).
Manie aiguë et traitement à long terme de la forme bipolaire des troubles affectifs
Intervalle de posologie : environ 400 à 1600 mg par jour ; habituellement 400 à 600 mg/j en 2 à 3 prises. Dans les accès maniaques aigus, les doses doivent être augmentées assez rapidement alors que pour le traitement à long terme des troubles bipolaires, de légères augmentations posologiques sont recommandées afin de garantir une tolérance optimale.
Remarques particulières concernant la posologie
Les comprimés à libération prolongée de Timonil à 200 mg et à 400 mg sont pourvus d’une barre de sécabilité et sont sécables à des fins de dosage. Les comprimés Timonil 200 mg et les comprimés Timonil à libération prolongée de Timonil à 300 mg et à 600 mg sont pourvus d’une barre de sécabilité décorative et peuvent être divisés pour faciliter la prise aux patients, mais pas pour le dosage d’une dose partielle.
Les comprimés de Timonil et les comprimés à libération prolongée de Timonil peuvent être pris avec un peu d’eau, pendant ou après les repas, ou après désagrégation (mise en suspension) dans l’eau. L’effet retard est maintenu même après la mise en suspension des comprimés à libération prolongée. Timonil sirop doit être agité avant usage et pris pendant ou après les repas.
Le sirop (1 seringue pour administration orale = 5 ml = 100 mg ; ½ seringue pour administration orale = 2.5 ml = 50 mg) convient particulièrement aux patients qui ont des difficultés à avaler les comprimés ou pour lesquels il faut ajuster la posologie initiale avec précaution.
Grâce à la libération lente et contrôlée de la substance active, les comprimés à libération prolongée peuvent généralement être administrés en deux prises quotidiennes.
Comme une dose déterminée de sirop donne des concentrations plasmatiques maximales plus élevées que la même dose sous forme de comprimé, il est recommandé de commencer par de faibles doses de sirop qui seront augmentées lentement afin d’éviter des effets indésirables.
Passage d’une forme pharmaceutique à une autre
-Passage de Timonil comprimés à Timonil sirop : il faut procéder de sorte que la même posologie quotidienne soit administrée au moyen de doses plus faibles et plus fréquentes (p ex. le sirop 3×/j au lieu des comprimés 2×/j).
-Passage de Timonil comprimés ou de Timonil sirop à Timonil comprimés à libération prolongée : l’expérience clinique a montré que chez quelques patients, il peut être nécessaire d’augmenter la posologie des comprimés à libération prolongée.
Contre-indications
-Antécédents d’hypersensibilité à la carbamazépine et l’oxcarbazépine ou à des médicaments de structure apparentée (antidépresseurs tricycliques p. ex.) ou à un autre composant du médicament.
-Patients avec bloc auriculo-ventriculaire, dépression médullaire ou antécédents de porphyrie hépatique (p. ex. porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).
-L’utilisation de Timonil en combinaison avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) n’est pas recommandée (voir « Interactions »). Avant de commencer un traitement par Timonil, il faut interrompre le traitement par IMAO au moins 2 semaines avant voire plus, si la situation clinique le permet.
-Timonil sirop ne doit pas non plus être utilisée chez les personnes ayant une hypersensibilité aux parabènes (E 216, E 218).
Mises en garde et précautions
Mises en garde et précautions d’ordre général
Timonil ne sera administré que sous surveillance médicale.
Timonil ne sera prescrit qu’après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance attentive des patients :
-ayant présenté ou présentant à l’anamnèse des pathologies, ou avec anamnèse de réactions indésirables hématologiques à d’autres médicaments
-dont le métabolisme sodique est perturbé
-présentant des pathologies cardiaques, hépatiques ou rénales, également dans leurs antécédents (cf. « Mises en garde et précautions »)
-après interruption du traitement par Timonil, ou aux patients qui ont déjà interrompu au préalable un traitement par carbamazépine.
Évènements hématologiques
La survenue d’une agranulocytose ou d’une anémie aplasique a été mise en relation avec l’emploi de Timonil. Il est cependant difficile d’obtenir des évaluations pertinentes de ce risque avec Timonil en raison de la fréquence très faible de ces affections. Des évaluations du risque ont montré que l’incidence pour Timonil n’était pas plus élevée que l’incidence dans la population générale non traitée, pour laquelle la probabilité de survenue est de 4.7 cas/mio/an pour l’agranulocytose et de 2.0 cas/mio/an pour l’anémie aplasique.
Le traitement par Timonil s’accompagne occasionnellement, voire fréquemment, d’une légère diminution de la numération des thrombocytes ou des leucocytes qui peut être persistante mais qui, dans la plupart des cas, s’avère passagère et il est peu vraisemblable qu’elle annonce une anémie aplasique ou une agranulocytose.
Toutefois, une numération formule sanguine incluant les thrombocytes et les réticulocytes, ainsi que la détermination du fer sérique devraient être effectuées avant le début du traitement, afin de disposer de valeurs de référence, puis régulièrement par la suite.
Si, en cours de traitement, une persistance des valeurs basses ou diminuées des leucocytes ou des thrombocytes est observée, le patient et sa formule sanguine seront surveillés étroitement. Le traitement par Timonil sera interrompu dès les moindres signes de dépression médullaire significative.
Les patients doivent être informés des signes précoces d’intoxication, des symptômes révélateurs d’une complication hématologique éventuelle, ainsi que des symptômes de réactions d’hypersensibilité cutanée ou hépatique. Les patients doivent être informés qu’ils doivent contacter leur médecin immédiatement en cas de manifestations telles que fièvre, maux de gorge, infections périnéales, exanthème, ulcérations buccales, ecchymoses apparaissant facilement, pétéchies ou purpura hémorragique.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de classe I (réactions immédiates), comprenant une éruption cutanée, un prurit, un angioœdème (avec implication du larynx, de la glotte, des lèvres et des paupières) et la survenue d'une anaphylaxie avec évolution fatale/mettant le pronostic vital en jeu ont été rapportées dans le cadre du traitement par Timonil. Si de telles réactions apparaissent chez un(e) patient(e) après un traitement par Timonil, le médicament doit être définitivement arrêté et un traitement alternatif initié.
En outre, Timonil peut déclencher des réactions d'hypersensibilité retardée de classe IVb, pouvant se manifester sous différentes formes, comprenant un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), une réaction d'hypersensibilité multiorganique avec fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudolymphomes, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique et syndrome de disparition des voies biliaires (dissolution et disparition des voies biliaires intrahépatiques). D'autres organes, tels que les poumons, les reins, le pancréas, le myocarde et le côlon peuvent également être affectés (voir «Association avec l'allèle HLA-A*3101» et «Effets indésirables»).
Environ 25 à 30% des patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l'oxcarbazépine (Trileptal®). Une réaction croisée entre la carbamazépine et des antiépileptiques aromatiques (p.ex. la phénytoïne, la primidone ou le phénobarbital) peut également survenir.
Interrompre immédiatement Timonil en cas de symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité.
Réactions cutanées graves
Des réactions dermatologiques sévères, dont la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été observées dans de rares cas après utilisation de la carbamazépine. Ces patients doivent être hospitalisés le cas échéant, car ces symptômes peuvent mettre leur vie en danger. La plupart des cas de SJS/NET ont été observés dans les premiers mois de traitement par la carbamazépine. Dans les pays dont la population est majoritairement caucasienne, la fréquence de ces réactions cutanées est estimée à 1-6 nouveaux patients sur 10 000. Dans certains pays asiatiques, le risque est cependant environ 10 fois plus élevé, selon les estimations.
Dès que les signes ou symptômes d’une réaction cutanée sévère sont constatés, il faut arrêter immédiatement le Timonil et envisager un autre traitement.
Il semble de plus en plus évident que différents allèles HLA jouent un rôle dans le contexte des réactions immunes indésirables chez des patients prédisposés.
Association avec l’allèle HLA-A*3101
L’antigène leucocytaire humain (HLA) A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (pustulose exanthémateuse aigüe généralisée) et exanthèmes maculo-papuleux.
Les études génétiques rétrospectives sur la population japonaise et de l’Europe du Nord ont montré une association entre les réactions cutanées graves (SJS/TEN, DRESS, AGEP) et des exanthèmes maculo-papuleux dans un contexte d’utilisation de carbamazépine et la présence de l’allèle HLA-A*3101.
La fréquence de cet allèle varie fortement au sein des différents groupes ethniques. Dans la population européenne, la fréquence est d’environ 2-5% et dans la population japonaise d’environ 10%. Au sein de la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, on estime la fréquence de cet allèle à moins de 5%. Dans la population de l’Europe de l’Ouest, la fréquence de l’allèle HLA-A*3101 est évaluée selon la région géographique à environ 6.7%. Il existe quelques exceptions avec une fréquence de 5-12%. Parmi les groupes ethniques suivants, la fréquence est estimée supérieure à 15% : Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis, Indiens Seri de Sonora au Mexique,) et Sud de l’Inde (Tamil Nadu).
La fréquence de l’allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle en question dans les populations spécifiées. C’est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d’une copie sur au moins l’un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle.
Avant l’instauration d’un traitement par Timonil, il est recommandé d’examiner les patients dont l’origine représente un risque (par exemple les patients du Japon, les Caucasiens), et les populations indigènes d’Amérique, les patients d’origine espagnole ou portugaise ainsi que les patients originaires du Sud de l’Inde ou de l’Arabie), afin d’établir la présence de l’allèle HLA-A*3101 (cf. « Posologie/Mode d’emploi »). En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque encouru. Un dépistage HLA-A*3101 n’est en général par recommandé chez les patients déjà traités depuis longtemps par Timonil, puisque les SJS/TEN, AGEP, DRESS et exanthèmes maculo-papuleux n’apparaissent la plupart du temps qu’au cours des premiers mois de traitement.
Association avec l’allèle HLA- B*1502
Des études rétrospectives menées sur des patients de l’ethnie chinoise Han et sur des patients d’origine thaïlandaise ont montré une forte corrélation entre les réactions cutanées SJS/NET en relation avec l’utilisation de la carbamazépine et la présence de l’allèle HLA-B*1502 du Human Leucozyte Antigen. La fréquence de cet allèle est de 2-12% dans la population de l’ethnie chinoise Han et d’environ 8% en Thaïlande. Dans les pays asiatiques (p. ex. Taïwan, la Malaisie et les Philippines), où la fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est plus élevée, l’effet indésirable SJS est rapporté plus souvent (« occasionnellement » au lieu de « rarement »). La fréquence des porteurs de cet allèle est supérieure à 15% dans les Philippines et dans certaines populations malaises. Des fréquences de cet allèle allant jusqu’à 2% et 6% ont été rapportées en Corée et en Inde. La fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable chez les Caucasiens, tout comme chez les Africains, la population indigène d’Amérique, les Japonais et les personnes d’origine espagnole (<1%).
La fréquence de l’allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle en question dans les populations spécifiées. C’est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d’une copie sur au moins l’un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle.
Les patients dont l’origine représente un risque devraient, avant un traitement par Timonil, être examinés afin de déterminer s’ils sont porteurs de l’allèle HLA-B*1502. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, sauf si l’avantage est significativement supérieur au risque. Il faut prendre en compte lors de l’évaluation du risque que HLA-B*1502 est aussi un facteur de risque pour d’autres antiépileptiques. Un dépistage de HLA-B*1502 dans les populations où la fréquence de l’allèle est faible n’est pas nécessaire. De même, le dépistage n’est pas non plus indiqué chez les patients qui utilisent Timonil depuis longtemps, car SJS et NET surviennent la plupart du temps dans les premiers mois de traitement.
L’identification des porteurs de l’allèle HLA- B*1502 ainsi que la suppression du traitement par carbamazépine chez ces patients d’origine chinoise Han a mené à une diminution de l’incidence des SJS/TEN induits par la carbamazépine.
Le dépistage génétique ne peut pas remplacer l’observation attentive des patients, car de nombreux patients qui sont porteurs de l’allèle HLA-B*1502 ne développent pas un SJS/NET alors que des patients ne présentant aucun risque génétique peuvent être atteints d’un SJS/NET. La situation est similaire chez les patients porteurs de l’allèle HLA-A*3101 et traités par Timonil. Il est possible que ces patients ne développent pas de SJS/NET, DRESS, AGEP ou exanthèmes maculo-papuleux. Toutefois, des patients non porteurs de HLA-A*3101 peuvent aussi développer des réactions cutanées indésirables graves. Il n’a pas encore été étudié dans quelle mesure d’autres facteurs tels que la posologie, l’observance, la comédication et la co-morbidité favorisent l’apparition de ces effets indésirables cutanés graves.
Autres réactions dermatologiques
Les réactions cutanées légères, comme un exanthème maculeux ou maculo-papuleux isolé, sont généralement passagères et sans danger ; elles disparaissent le plus souvent en quelques jours ou semaines sans que le traitement ne soit interrompu ou bien après une réduction de la posologie. Toutefois, comme il est difficile de faire la différence entre une réaction cutanée légère et les premiers signes d’une réaction cutanée sévère, le patient sera soumis à une surveillance attentive et le traitement sera interrompu immédiatement en cas d’aggravation ou de signes indiquant une réaction d’hypersensibilité systémique.
L’allèle HLA-B*1502 n’a aucune influence sur le risque de réactions cutanées légères induites par la carbamazépine.
Une association entre la présence de l’allèle HLA-A*3101 et des réactions indésirables légères dans un contexte d’utilisation de carbamazépine a été démontrée. L’allèle HLA-A*3101 est par conséquent un facteur de risque de développer un syndrome d’hypersensibilité sévère ou un exanthème maculo-papuleux léger sous traitement par la carbamazépine.
Crises d’épilepsie
La carbamazépine peut provoquer des absences et aggraver les absences existantes. Timonil ne doit donc pas être utilisé chez les patients qui présentent des absences ou des formes mixtes incluant des absences typiques et atypiques. Timonil peut aggraver les crises dans tous ces cas. En cas d’exacerbation des crises, le traitement par Timonil doit être interrompu.
Fonction hépatique
On procédera à une évaluation de la fonction hépatique avant le traitement par Timonil puis de façon périodique, surtout en cas d’antécédents d’affection hépatique et chez les sujets âgés. Timonil devra être interrompu immédiatement en cas d’aggravation d’un dysfonctionnement hépatique ou d’hépatite active.
Fonction rénale
Des analyses complètes d’urine et une détermination de l’urée (BUN) sont recommandées avant le traitement puis périodiquement.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie peut survenir au cours d’un traitement par la carbamazépine. Chez les patients présentant des maladies rénales préexistantes associées à de faibles taux de sodium ou chez les patients traités par des médicaments hyponatrémiants (p. ex. diurétiques, médicaments associés à une sécrétion inappropriée d’ADH), la concentration sérique de sodium doit être mesurée avant le traitement par la carbamazépine. La concentration sérique de sodium doit ensuite être mesurée après deux semaines, puis une fois par mois pendant les trois premiers mois du traitement ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs de risque (consommation de diurétiques, hyponatrémie associée à des médicaments, patients atteints d’un traumatisme cranio-cérébral, présence de faibles taux de sodium) doivent surtout être pris en considération chez les patients âgés. Si une hyponatrémie est observée, la restriction hydrique est une contre-mesure importante en cas d’indication clinique.
Hypothyroïdie
La carbamazépine peut réduire la concentration sérique d’hormones thyroïdiennes par induction enzymatique, ce qui peut nécessiter l’augmentation de la dose du traitement hormonal substitutif chez les patients en hypothyroïdie. Par conséquent, la surveillance de la fonction thyroïdienne est proposée pour déterminer la dose du traitement hormonal substitutif.
Effets anticholinergiques
Timonil possède une faible activité anticholinergique ; c’est pourquoi les patients dont la pression intraoculaire est augmentée (glaucome) ou qui présentent une rétention urinaire seront surveillés de près au cours du traitement (cf. « Effets indésirables »).
Réactions psychiatriques
Il faudra garder à l’esprit la possibilité de l’activation d’une psychose latente ainsi que l’apparition, chez les sujets âgés, de confusion et d’agitation.
Idées et comportement suicidaires
Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patientes et des patients traités par des antiépileptiques pour des indications très diverses. À ce sujet, une méta-analyse d’études contrôlées contre placebo a montré un risque légèrement plus élevé. Le mécanisme sous-jacent n’est pas connu.
Les patientes et les patients doivent donc être surveillés par rapport à des idées ou des comportements suicidaires et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant. Il faut attirer l’attention des patientes et des patients ou de leur soignant sur le fait qu’ils doivent demander conseil à un médecin dans une telle situation.
Grossesse et femmes en âges de procréer
Lors de l’utilisation de la carbamzépine pendant la grossesse, des malformations congénitales et des troubles du dévelopmment du systéme nerveux peuvent survenir (voir « Grossesse et Allaitement »). Timonil ne doit donc être pris pour le traitement d’une épilepsie pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel justifie les risques potentiels. En cas d’indications psychiatriques et de douleurs neuorpathiques, la carbamazépine ne doit pas être utilisées et il faut recourir à des traitements alternatifs mieux adaptés.
Les femmes enceintes et les femmes en âges de procréer doivent être convenablement informées des risques pendant la grossesse résultant du risque tératogène potentiel pour l’enfant à naître.
Les femmes en âges de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement avec la carbamazépine et jusqu’à 2 semaines après la dernière dose.
Contraceptifs hormonaux
Des métrorragies ont été signalées chez des patientes sous contraceptifs hormonaux ; l’efficacité des contraceptifs hormonauxpeut être annulée par la prise concomitante de Timonil. C’est pourquoi des méthodes de contraception alternatives non hormonales doivent être recommandées aux patientes en âge de procréer recevant un traitement par Timonil.
Effets endocrinologiques
Des cas isolés concernant des troubles de la fertilité masculine et/ou une spermatogenèse anormale ont été rapportés, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.
Interactions
En raison d’une induction enzymatique, un traitement avec Timonil peut annuler l’effet thérapeutique des médicaments contenant des estrogènes et/ou de la progestérone (p. ex. échec de la contraception).
L’administration simultanée d’inhibiteurs du CYP3A4 ou d’inhibiteurs de l’époxyde hydrolase et de carbamazépine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine ou d’époxy-10,11-carbamazépine, lesquelles peuvent éventuellement induire des effets indésirables. Il convient donc d’ajuster la posologie de Timonil et de surveiller la concentration plasmatique.
L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A4 peut augmenter le métabolisme de Timonil et entraîner ainsi une diminution de la concentration sérique de carbamazépine et une éventuelle réduction de l’effet thérapeutique. De la même manière, l’arrêt de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration sérique de carbamazépine. Il pourrait donc s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie de Timonil.
La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et de phase II. La carbamazépine peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et métabolisées principalement par le CYP3A4 (cf. « Interactions »).
L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thromobose.
Monitoring du taux plasmatique
Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu’entre les taux plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la détermination des concentrations plasmatiques peut néanmoins s’avérer utile dans les cas suivants : augmentation subite et importante de la fréquence des crises, vérification de l’observance du traitement ; grossesse ; chez l’enfant ou l’adolescent ; lors de suspicion de troubles de l’absorption ; lorsqu’un effet toxique est suspecté lors de polymédication (cf. « Interactions »).
Changement de traitement
Un arrêt subit du traitement par Timonil peut provoquer des crises, c’est pourquoi la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur 6 mois. Si un changement de traitement s’avère nécessaire chez des patients épileptiques, ce changement ne devra pas se faire brusquement, mais en diminuant Timonil progressivement tout en instaurant un autre traitement antiépileptique.
Si le traitement par Timonil doit être interrompu brusquement chez des patients épileptiques, le passage à un autre antiépileptique doit se faire sous couvert d’un médicament approprié (p. ex. diazépam i.v. ou rectal, ou bien phénytoïne i.v.).
Chutes
Le traitement par Timonil a été associé à la survenue d’ataxie, de vertiges, de somnolence, d’hypotension, d’ètats confusionnels ou de sédation (voir « Effets indésirables »), ce qui peut conduire à des chutes et ainsi à des fractures ou autres blessures. Chez les patients souffrant de maladies ou de troubles ou bien prenant des médicaments qui peuvent renforcer ces effets secondaires, une évaluation complète du risque de chute doit régulièrement être prise en considération en cas de traitement de longue durée par Timonil.
Autres mises en garde
Timonil sirop contient du parahydroxybenzoate qui peut déclencher des réactions allergiques (éventuellement retardées). Timonil sirop contient comme édulcorant du cyclamate de sodium et convient donc aussi aux diabétiques.
En raison de la possibilité de photosensibilisation, les patients devraient se protéger d’un fort ensoleillement pendant le traitement par carbamazépine.
Interactions
Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est la principale enzyme catalysant la formation du métabolite actif : l’époxy-10,11-carbamazépine. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d’induire des effets indésirables. L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de Timonil, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de l’effet thérapeutique. De même, l’interruption de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsi à une élévation des taux sériques de carbamazépine.
La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et phase II. Elle peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et principalement métabolisées par le CYP3A4.
L’époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme un enzyme responsable de la formation de dérivés 10,11-transdiol à partir de l’époxy-10,11 -carbamazépine. L’utilisation concomitante de substances inhibant l’époxyde hydrolase microsomiale (p. ex. l’acide valproïque) peut provoquer une augmentation du taux sanguin d’époxy-10,11-carbamazépine.
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine :
L’élévation des concentrations plasmatiques de carbamazépine pouvant entraîner des réactions indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être ajustée en conséquence et/ou les concentrations plasmatiques être surveillées, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes :
Substances antituberculeuses : isoniazide.
Substances cardiovasculaires : vérapamil, diltiazem.
Analgésiques, antiphlogistiques : dextropropoxyphène, ibuprofène.
Antidépresseurs : éventuellement désipramine, viloxazine, fluoxétine, fluvoxamine, trazodone, paroxétine.
Substances gastrointestinales : éventuellement cimétidine, oméprazole.
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide.
Androgènes : danazol.
Antibiotiques : antibiotiques macrolides (p. ex. érythromycine, troléandomycine, josamycine, clarithromycine, ciprofloxacine).
Antimycosiques : dérivés azolés (p. ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole, voriconazole). D’autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l’itraconazole.
Antihistaminiques : terfénadine.
Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH (p. ex. ritonavir).
Antiépileptiques : stiripentol, vigabatrine.
Antipsychotiques : loxapine, olanzapine, quétiapine.
Myorelaxants : oxybutynine, dantrolène.
Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire : ticlopidine.
Autres : jus de pamplemousse, nicotinamide (seulement à forte dose).
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques d’époxy-10,11-carbamazépine :
L’augmentation du taux plasmatique du métabolite de la carbamazépine, l’époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, nystagmus), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes, qui peuvent augmenter le taux plasmatique de ce métabolite: brivaracétam, loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
Substances susceptibles de faire baisser les concentrations plasmatiques de carbamazépine :
La dose de Timonil doit être ajustée le cas échéant si les substances suivantes sont utilisées comme médication concomitante :
Antiépileptiques : phénobarbital, primidone, mésuximide, felbamate, oxcarbazépine, phensuximide, phénytoïne, fosphénytoïne, clonazépam.
Cytostatiques : cisplatine, doxorubicine.
Substances antituberculeuses : rifampicine.
Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline, aminophylline.
Substances dermatologiques : isotrétinoïne.
Autres : préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Effet de Timonil sur les taux plasmatiques de substances administrées simultanément :
La carbamazépine peut abaisser les concentrations plasmatiques de certains médicaments et diminuer leur activité, voire même la supprimer. La posologie des médicaments suivants devra éventuellement être ajustée aux exigences cliniques :
Analgésiques/antiphlogistiques : buprénorphine, méthadone, fentanyl, paracétamol, phénazone (antipyrine), tramadol.
Antibiotiques : doxycycline, rifabutine.
Anticoagulants : anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban).
Antidépresseurs : antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), bupropion, citalopram, miansérine, néfazodone, sertraline, trazodone.
Antiémétiques : aprépitant.
Antiépileptiques : brivaracétam, clobazam, clonazépam, eslicarbazépine, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide.
Antimycosiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole.
Antihelminthiques : albendazole, praziquantel.
Cytostatiques : cyclophosphamide, imatinib, lapatinib, temsirolimus.
Antipsychotiques : aripiprazole, brompéridol, clozapine, halopéridol, olanzapine, palipéridone, quétiapine, rispéridone, ziprasidone.
Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH : p ex. indinavir, ritonavir, saquinavir.
Anxiolytiques : alprazolam, midazolam.
Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline.
Substances cardiovasculaires : inhibiteurs du canal calcique (groupe des dihydropyridines) p ex. félodipine, digoxine, quinidine, propranolol, simvastatine, atorvastatine, lovastatine, cérivastatine, ivabradine.
Corticostéroïdes : p. ex. prednisolone, dexaméthasone.
Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus.
Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine.
Contraceptifs : voir le paragraphe «À évaluer en cas de traitement associé».
Médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile : tadalafil.
À évaluer en cas de traitement associé :
Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu'au coma.
Des signes indiquent que l'utilisation simultanée de la carbamazépine et du lévétiracétam augmente la toxicité de la carbamazépine.
La carbamazépine semble accroître l'élimination des hormones thyroïdiennes et en augmenter les besoins chez les patients souffrant d'hypothyroïdie. C'est pourquoi chez les patients qui reçoivent une thérapie de substitution, il faut contrôler les paramètres thyroïdiens au début et à la fin d'un traitement par Timonil. Le cas échéant, il faut procéder à un ajustement posologique des préparations à base d'hormones thyroïdiennes. En particulier, le traitement simultané par carbamazépine et autres anticonvulsifs (p.ex. phénobarbital) peut modifier la fonction thyroïdienne.
Une traitement de longue durée par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait entrainer une hépatotoxicité. Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l'isoniazide augmente l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
Il est recommandé de recourir à d'autres antiépileptiques chez les patients traités par le voriconazole ou l'itraconazole.
Lors de l'utilisation concomitante de Timonil et du brivaracétam, une réduction du taux plasmatique du brivaracétam et une augmentation du taux plasmatique de son métabolite, l'hydroxy-brivaracétam, peuvent se développer.
Timonil ne devrait pas être utilisé en association avec des IMAO. Avant l'administration de Timonil, les IMAO doivent être arrêtés pendant au moins 2 semaines, et plus si la situation clinique le permet (voir «Contre-indications»).
L’association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide et de carbamazépine peut aggraver les effets neurotoxiques des deux substances. C’est pourquoi il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes cliniques. De même, les effets indésirables neurologiques peuvent croitre lors de l'utilisation combinée de la carbamazépine et d'un neuroleptique. Un traitement antérieur par neuroleptiques doit dater de plus de 8 semaines et ne pas avoir lieu simultanément. Il faut veiller aux signes suivants de symptômes neurotoxiques : démarche hésitante, ataxie, nystagmus horizontal, réflexes accrus, fasciculations musculaires.
Dans la littérature, il est mentionné que la prise additionnelle de carbamazépine lors de traitement préexistant par des neuroleptiques peut élever le risque de survenue d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’un syndrome de Steven-Johnson.
Les taux plasmatiques de la carbamazépine doivent être surveillés lorsque l'isotrétinoïne (traitement de l'acné) et la carbamazépine sont administrés concomitamment.
L’association de Timonil et de certains diurétiques (hydrochlorothiazide, furosémide) peut conduire à une hyponatrémie symptomatique.
Sous contraceptifs hormonaux, des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d'effet des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, le contraceptif devrait contenir plus de 50 µg d'estrogène ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être recommandées.
La carbamazépine peut s’opposer aux effets des myorelaxants non dépolarisants (pancuronium p. ex.) ; leur posologie doit être augmentée le cas échéant et les patients doivent être surveillés attentivement en cas de suppression plus rapide que prévue du bloc neuromusculaire.
Au même titre que les autres médicaments psycho-actifs, la carbamazépine peut réduire la tolérance à l’alcool ; il est donc préférable que le patient s’abstienne d’en consommer.
La carbamazépine peut diminuer le taux plasmatique du bupropion et augmenter celui du métabolite, l'hydroxybupropion, avec pour effet de diminuer l'efficacité et la sécurité cliniques du bupropion.
L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thrombose.
À prendre en considération lors de tests sérologiques :
La carbamazépine pourrait donner des résultats faux positifs lors du dosage de la perphénazine dans les analyses par CLHP, suite à une interférence.
La carbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde pourraient donner des résultats faux positifs lors du dosage des antidépresseurs tricycliques dans les essais immunologiques par polarisation de fluorescence.
Grossesse, Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procrér doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitment avec la carbamzépine et jusqu’à 2 semaines après la dernière dose.
Compte tenu de l’induction enzymatique, Timonil peut annuler l’effet thérapeutique de médicaments contenant des estrogènes et/ou de la progestérone, ce qui peut entraîner un échec de la contraception. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser d’autres méthodes contraceptives efficaces et sûres pendant le traitement par Timonil.
Grossesse
Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain. Timonil ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela soit absolument nécessaire. (Voir «Mises en garde et précautions», paragraphe Grossesse et femmes en âge de procréer.)
Comme pour d’autres antiépileptiques, des rapports mentionnent des malformations embryonnaires associées au traitement par la carbamazépine, y c. spina bifida ou autres anomalies congénitales, comme p. ex. des défauts cranio-faciaux, des malformations cardiovasculaires, des hypospadias et des anomalies concernant différentes parties du corps. Par ailleurs, il faut mentionner que la proportion de troubles du développement, y compris des malformations, est observée 2 à 3 fois plus souvent chez les enfants de mères épileptiques que dans un groupe de contrôle sain. Jusqu’à ce jour il n’a pas été possible de déterminer avec certitude dans quelle mesure ces effets sont à mettre sur le compte de la maladie ou du traitement par la carbamazépine.
Sur la base des données du North American Pregnancy Registry, la prévalence des anomalies congénitales graves (définies comme des anomalies structurales ayant une portée chirurgicale, médicale ou cosmétique), qui ont été diagnostiquées dans les 12 premières semaines après la naissance, s'élève à 3.0% (IC à 95% 2.1–4.2%) chez 1033 femmes enceintes exposées à la carbamazépine en monothérapie pendant le premier trimestre et de 1.1% (IC à 95% 0.37-2.6%) chez les femmes enceintes n'ayant pas pris d'antiépileptiques (risque relatif de 2.7, IC à 95% 1.0–7.0%).
Le registre européen et international sur les médicaments antiépileptiques et la grossesse (European and International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a rapporté une prévalence de malformations congénitales graves de 5.5% (IC à 95% 4.5–6.6%) pour 1957 femmes enceintes exposées à la carbamazépine. Dans ce registre, les malformations graves ont été collectées jusqu'à 12 mois après la naissance. Par comparaison à la lamotrigine, au léviracépam et à l'oxcarbamazépine, la carbamazépine est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales graves (lamotrigine OR 2.68, IC à 95% 1.71 à 4.19, léviracétam OR 2.41, IC à 95% 1.33-4.38, oxcarbamazépine OR 2.37, IC à 95% 1.17-4.80).
Des troubles du développement neurologique ('neurodevelopmental disorders') ont été signalés chez les enfants de femmes épileptiques, traitées par la carbamazépine seule ou en association avec d'autres antiépileptiques. Les études portant sur le risque de troubles du développement neurologiques (entre autres, troubles du spectre de l'autisme (TSA), trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), handicap mental, retard psychomoteur, troubles cognitifs, difficultés d'apprentissage, schizophrénie) chez les enfants qui ont été exposés à la carbamazépine pendant la grossesse, sont contradictoires, mais un risque ne peut pas être exclu.
Le type et la nécessité d’un traitement chez une patiente souffrant d’épilepsie et désirant procréer doivent être planifiés soigneusement dans chaque cas puis réévalués. Un traitement antiépileptique nécessaire ne doit pas être interrompu pendant une grossesse car une aggravation de la maladie peut nuire au développement du fœtus.
La dose administrée devrait être maintenue la plus basse possible surtout entre le 20e et le 40e jour de la grossesse. Les malformations étant très vraisemblablement déclenchées par les pics plasmatiques, la dose journalière devrait être fractionnée en plusieurs petites doses réparties sur la journée durant cette phase de la grossesse. La surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée. La concentration plasmatique pourrait être maintenue dans la limite inférieure de la fourchette thérapeutique de 4 à 12 µg/ml, à condition que les crises soient maîtrisées. Des éléments indiquent que le risque de malformations associé à la carbamazépine est dose-dépendant, c.-à-d. que la proportion de malformations observées a été plus faible avec une dose quotidienne <400 mg qu’avec des doses plus élevées de carbamazépine.
Durant toute la grossesse ainsi que pendant le post-partum, une surveillance étroite du traitement est nécessaire (contrôle du taux sérique et EEG). Les concentrations plasmatiques de carbamazépine doivent demeurer dans la zone inférieure de l’intervalle thérapeutique (3 à 7 µg/ml). Pour réduire encore le risque de malformations, on évitera un traitement associant divers antiépileptiques ou d’autres médicaments ; une monothérapie est recommandée. Des éléments indiquent que le risque de malformations associé à la carbamazépine utilisée en polythérapie peut varier selon la médication associée et peut être plus élevé lors d’une polythérapie combinée avec l’acide valproïque.
En raison des propriétés de la carbamazépine sur l’induction enzymatique, l’administration d’acide folique avant et pendant la grossesse (prophylaxie des malformations du tube neural) est recommandée. De même, l’administration de vitamine K dans les dernières semaines de grossesse ainsi qu’au nouveau-né est recommandée afin d’éviter les troubles hémorragiques chez ce dernier.
Quelques cas de convulsions et de dépression respiratoire chez le nouveau-né dont la mère avait reçu Timonil ou un autre antiépileptique peu avant ou pendant l’accouchement ont été rapportés. Un traitement régulier par la carbamazépine chez la mère peut de plus induire des symptômes de sevrage chez le nouveau-né (vomissements, diarrhée et/ou troubles alimentaires).
Allaitement
Dans des études postnatales menées chez le rat, des effets indésirables ont été observés chez la progéniture de mères traitées par la carbamazépine (cf. « Données précliniques »).
La carbamazépine passe dans le lait maternel et ses concentrations se situent entre 25 et 60% de celles mesurées dans le plasma. Les bénéfices de l’allaitement au sein sont généralement supérieurs au risque éventuel d’effets indésirables. L’allaitement sous Timonil devra être interrompu si une prise de poids insuffisante, une somnolence excessive ou des réactions allergiques sont constatées chez le nourrisson. Quelques cas d’hépatite cholestatique ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés à la carbamazépine pendant la période prénatale ou l’allaitement. Il convient donc de prêter une attention particulière aux effets indésirables touchant le système hépatobiliaire chez les nouveau-nés allaités par des mères qui ont été traitées par la carbamazépine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Les réactions du patient peuvent être affectées par des crises épileptiques liées à l’état médical de celui-ci et par des effets indésirables induits par Timonil (tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, troubles de l’accommodation et vision trouble), surtout en début de traitement ou lors de réajustements posologiques ; les patients ne doivent donc conduire un véhicule ou utiliser des machines qu’avec une grande prudence.
Effets indésirables
Certains types d’effets indésirables se produisent occasionnellement ou fréquemment surtout en début de traitement si Timonil est administré à des doses initiales trop élevées, ou encore chez les patients âgés. Il s’agit entre autres d’effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) (vertiges, céphalées, ataxie, somnolence, épuisement, diplopie), de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements) ainsi que de réactions cutanées allergiques.
Les effets dose-dépendants s’estompent habituellement en l’espace de quelques jours, soit spontanément, soit après réduction provisoire de la dose. Les effets indésirables touchant le SNC peuvent aussi être le signe d’un surdosage relatif ou d’une fluctuation importante des taux plasmatiques. Dans ces cas, la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée.
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques, ainsi que les effets indésirables identifiés grâce aux signalements spontanés après la mise sur le marché, sont énumérés ci-dessous.
Taux de fréquence des effets indésirables: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquence inconnue: réactivation d'une infection par l'herpèsvirus humain de type 6*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents : leucopénie (11%) ; persistante dans 2% des cas.
Fréquents : éosinophilie, thrombopénie.
Rares : lymphadénopathie.
Très rares : leucocytose, agranulocytose, anémie aplastique, pancytopénie, érythroblastopénie, anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose et anémie hémolytique.
Fréquence inconnue: insuffisance médullaire*.
Affections du système immunitaire
Rares : syndrome d’hypersensibilité multiorganique retardée avec fièvre, exanthème, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie ainsi que bilans hépatiques anormaux, syndrome de disparition des voies biliaires (dissolution et disparition des voies biliaires intra-hépatiques), survenant dans diverses combinaisons. D’autres organes peuvent également être affectés (p. ex. poumons, reins, pancréas, myocarde, côlon).
Très rares : réaction anaphylactique, hypogammaglobulinémie, angio-œdème.
Fréquence inconnue: rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS])*.
Affections endocriniennes
Fréquents : œdème, rétention liquidienne, prise de poids ; hyponatrémie et diminution de l’osmolalité plasmatique dues à un effet comparable à celui de l’hormone antidiurétique (ADH) et ayant conduit dans des cas isolés à une intoxication par l’eau accompagnée de léthargie, nausées, vomissements, céphalées, confusion, anomalies neurologiques, convulsions, désorientation, diminution de la perception, troubles visuels, encéphalopathie (« syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH »).
Très rares : gynécomastie, galactorrhée, augmentation du taux de prolactine, anomalie des tests de la fonction thyroïdienne: réduction du taux de L-thyroxine (thyroxine libre, thyroxine, triiodothyronine) et augmentation du taux de TSH, habituellement sans manifestation clinique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares : carence en acide folique, perte d’appétit.
Très rares : augmentation du taux de cholestérol, notamment du HDL-cholestérol et des triglycérides, porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive.
Affections psychiatriques
Rares : hallucinations (visuelles ou acoustiques), dépression, nervosité, comportement agressif, agitation, confusion.
Très rares : activation de psychoses.
Affections du système nerveux
Très fréquents : vertiges (10-50%), ataxie (enfants : 10,4% ; adultes : 50%), somnolence.
Fréquents : céphalées, diplopie.
Occasionnels : mouvements involontaires anormaux (p. ex. tremblements, astérixis, dystonie, tressaillements musculaires), nystagmus.
Rares : dyskinésie, troubles oculomoteurs, troubles de la parole (p. ex. dysarthrie ou difficultés d’élocution), mouvements choréo-athétosiques, neuropathie périphérique, paresthésies, parésie.
Très rares : troubles du goût, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), méningite aseptique avec myoclonies et éosinophilie périphérique.
Fréquence inconnue: sédation*, troubles de la mémoire*.
Affections oculaires
Fréquents : troubles de l’accommodation (p. ex. vision trouble).
Très rares : opacité du cristallin, conjonctivite, augmentation de la pression intraoculaire.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Très rares : troubles auditifs comme acouphènes, hyperacousie, hypoacousie, modification de la perception sonore.
Affections cardiaques
Rares : troubles de la conduction cardiaque.
Très rares : bradycardie, arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec syncope, insuffisance cardiaque, aggravation d’une coronaropathie.
Affections vasculaires
Rares : hypertension ou hypotension.
Très rares : collapsus circulatoire, thrombophlébite, thrombo-embolie (p. ex. embolie pulmonaire), vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares : hypersensibilité au niveau pulmonaire se manifestant par fièvre, dyspnée, pneumonite ou pneumonie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : nausées, vomissements (tous les deux 8%).
Fréquents : sécheresse de la bouche.
Occasionnels : diarrhée, constipation.
Rares : douleurs abdominales.
Très rares : glossite, stomatite, pancréatite.
Fréquence inconnue: colite*.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation de la gamma GT (due à l'induction des enzymes hépatiques), habituellement sans signification clinique.
Fréquent: augmentation des phosphatases alcalines.
Occasionnel: augmentation des transaminases.
Rares : ictère, hépatites cholestatiques, parenchymateuses (hépatocellulaires), ou mixtes, syndrome de disparition des voies biliaires.
Très rares : hépatite granulomateuse, défaillance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents : dermatite allergique, prurit, urticaire, qui peuvent être graves.
Occasionnels : dermatite exfoliatrice.
Rares : lupus érythémateux systémique.
Très rares : syndrome de Stevens-Johnson (dans certains pays asiatiques rapporté comme rare, cf. « Mises en garde et précautions »), épidermolysis bulleuse toxique, réaction de photosensibilité, érythème multiforme et noueux, modifications de la pigmentation, purpura, acné, hyperhidrose, chute de cheveux, hirsutisme.
Fréquence inconnue: pustulose exanthémique aiguë généralisée (PEAG)*, kératose lichénoïde*, onychomadèse*.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rares : faiblesse musculaire
Très rares : troubles du métabolisme osseux (diminution du calcium plasmatique et du 25-hydroxy-cholécalciférol) entraînant une ostéomalacie/ostéoporose, arthralgies, douleurs ou spasmes musculaires.
Fréquence inconnue: réduction de la densité osseuse*, fractures*.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares : néphrite tubulo-interstitielle, défaillance rénale, troubles de la fonction rénale (p. ex. albuminurie, hématurie, oligurie ; élévation de l’urée/ azotémie), pollakiurie, rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rares : troubles de la libido/dysfonction érectile, troubles de la spermatogenèse (avec réduction du nombre de spermatozoïdes et/ou de leur motilité).
De très rares cas de diminution de la fertilité masculine et/ou de pathologie de la spermatogenèse ont été rapportés (cf. aussi « Données précliniques »).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents : épuisement.
Lésion, intoxications et complications d’interventions
Fréquence inconnue: chutes (associées à l'ataxie, aux vertiges, à la somnolence, à l'hypotension, aux états confusionnels ou à la sédation, suite au traitement par Timonil)*.
* Effets indésirables identifiés par signalement spontané après la mise sur le marché.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Symptômes et observations
Les signes d’intoxication se manifestent généralement au niveau des systèmes nerveux central, cardiovasculaire, de l’appareil respiratoire et par les effets indésirables décrits sous « Effets indésirables ».
Système nerveux central : dépression du SNC ; désorientation, réduction du niveau de conscience, somnolence, agitation, hallucinations, coma ; vision trouble, difficultés d’élocution, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, hyperréflexie initiale puis hyporéflexie ; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonie, hypothermie, mydriase.
Appareil respiratoire : dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
Système cardiovasculaire : tachycardie, hypotension, quelquefois hypertension, troubles de conduction avec élargissement du complexe QRS ; syncope par arrêt cardiaque.
Tractus gastro-intestinal : vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
Troubles musculosquelettiques : quelques cas de rhabdomyolyse ont été signalés en rapport avec la toxicité de la carbamazépine.
Fonction rénale : rétention d’urine, oligurie ou anurie ; rétention liquidienne, intoxication par l’eau due à un effet de la carbamazépine comparable à celui de l’ADH.
Examens de laboratoire : hyponatrémie, éventuelle acidose métabolique, hyperglycémie possible, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.
Traitement
Il n’existe pas d’antidote spécifique.
Le traitement sera fonction de l’état clinique du patient ; hospitalisation. Détermination de la concentration plasmatique pour confirmer l’intoxication par la carbamazépine et pour déterminer l’importance du surdosage.
Vidange de l’estomac, lavage gastrique et administration de charbon actif. Un retard de la vidange gastrique peut retarder l’absorption et conduire à une aggravation pendant la phase de guérison.
Traitement d’appoint dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction scrupuleuse du déséquilibre électrolytique.
Recommandations spéciales
L’hémoperfusion au charbon actif a été conseillée. L’hémodialyse est une méthode thérapeutique efficace pour traiter un surdosage de carbamazépine.
Prévoir une rechute ou aggravation de la symptomatologie au 2e et 3e jour après l’intoxication, due à une absorption différée.
Propriétés/Effets
Code ATC
N03AF01
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de la carbamazépine, substance active de Timonil, n’a été élucidé que partiellement. La carbamazépine stabilise les membranes nerveuses hyperexcitées, inhibe les décharges neuronales répétitives et diminue la propagation des impulsions excitatrices au niveau des synapses.
Il est possible que l’inhibition du déclenchement répété des potentiels d’action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés par le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants constitue le mécanisme d’action essentiel de la carbamazépine. Alors que la diminution de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales expliqueraient avant tout les propriétés antiépileptiques de la carbamazépine, le ralentissement du renouvellement de la dopamine et de la noradrénaline seraient responsables des propriétés antimaniaques de la carbamazépine.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
En sa qualité d’antiépilectique, Timonil possède le spectre d’activité suivant : crises partielles, simples et complexes, secondairement généralisées ou non ; crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que combinaisons de ces différentes formes d’épilepsie.
Au cours de certaines des études cliniques, notamment chez des enfants et des adolescents épileptiques traités par la carbamazépine en monothérapie, une action psychotrope du médicament et un effet bénéfique sur l’attention, les performances cognitives, les symptômes d’anxiété et de dépression ont été observés ainsi qu’en outre une diminution de l’irritabilité et de l’agressivité.
En sa qualité de neurotrope, Timonil est cliniquement efficace dans une série de pathologies neurologiques, comme p. ex. prévention des accès douloureux paroxystiques de la névralgie primaire ou secondaire du trijumeau. De plus, un soulagement des douleurs neurologiques dans diverses situations a été observé avec la carbamazépine. Dans le syndrome de sevrage alcoolique, Timonil relève un seuil épileptogène abaissé et atténue les symptômes de privation (p. ex. l’hyperexcitabilité, les tremblements et une démarche hésitante).
En sa qualité de psychotrope, la carbamazépine s’est avérée cliniquement efficace en cas de troubles affectifs comme p. ex. pour le traitement de troubles maniaques aigus ainsi que pour le traitement à long terme de troubles affectifs maniaco-dépressifs bipolaires soit en monothérapie, soit en combinaison avec d’autres neuroleptiques, antidépresseurs ou médicaments à base de lithium.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, l’absorption de la carbamazépine est (selon la forme galénique) relativement lente : suite à une prise unique, la tmax est atteinte après 1 h (sirop), 14 h (comprimés) ou 28 h (comprimés à libération prolongée), respectivement.
La biodisponibilité (BD) de la carbamazépine est comprise entre 58% et 85% selon la forme pharmaceutique. Les pics plasmatiques mesurés après la prise de comprimés standard peuvent être évités par l’utilisation de comprimés à libération prolongée qui stabilisent l’évolution des concentrations plasmatiques. L’ingestion de nourriture est sans influence sur la biodisponibilité.
Concentrations plasmatiques
Des rapports dans la littérature indiquent, à propos des concentrations plasmatiques thérapeutiques et toxiques, que l’on peut obtenir une suppression des crises avec des taux plasmatiques compris entre 4 et 12 µg/ml, correspondant à 17-50 µmol/l de carbamazépine. Des concentrations plasmatiques comprises entre 5 et 18 µg/ml permettent d’atténuer les douleurs en cas de névralgie du trijumeau. Le seuil de concentration à partir duquel des effets indésirables apparaissent se situe à env. 8-9 µg/ml. Les concentrations d’époxy-10,11-carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) représentent environ 30% de celles de la carbamazépine.
Le niveau d’équilibre plasmatique de la carbamazépine est atteint en 1 à 2 semaines environ, selon les sujets et en fonction de l’auto-induction enzymatique de la carbamazépine ou de l’influence d’autres médicaments inducteurs, mais aussi en fonction de l’état avant le traitement, de la posologie et de la durée du traitement.
Distribution
La liaison de la carbamazépine aux protéines sériques est de 70-80%. Les concentrations de substance inchangée dans le LCR et la salive correspondent à la part de substance non liée aux protéines (20-30%). Les concentrations mesurées dans le lait maternel représentent le 25-60% des concentrations plasmatiques. La carbamazépine passe la barrière placentaire.
Le volume de distribution apparent est de 0.8-1.9 l/kg.
Métabolisme
La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. En premier lieu par oxydation en époxy-10,11-carbamazépine, principalement par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L’époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme responsables de la formation du métabolite actif, époxy-10,11-carbamazépine. Ce dernier est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Environ 30% de la dose orale de carbamazépine apparaît dans les urines comme produit issu de la dégradation de l’époxyde.
Le 9-hydroxyméthyl-10-carbamoyl-acridane est un métabolite moins important. D’autres voies métaboliques importantes aboutissent à plusieurs substances monohydroxylées ainsi que par l’UGT2B7 au carbamazépine-N-glucuronide.
La carbamazépine est un inducteur de son propre métabolisme.
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique après une dose unique est de 36 h en moyenne ; après prises multiples (auto-induction du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique) elle est de 16-24 h en moyenne ; lors d’association avec d’autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p. ex. phénytoïne, phénobarbital), elle est de 9-10 h en moyenne. Après une prise unique de 400 mg, l’excrétion est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée ; 1% sous forme d’époxyde ; env. 30% sous forme de carbamazépine-transdiol-10,11 et autres métabolites inactifs), et de 28% dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Remarque : la cinétique est inchangée chez le sujet âgé ; aucune donnée concernant les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale n’est disponible.
Données précliniques
Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de toxicité à dose unique et doses répétées ne montrent pas de risque particulier pour l’être humain.
Potentiel mutagène et cancérigène
Les examens standard, les examens in vitro et les études menées sur les animaux n’ont indiqué aucun potentiel mutagène significatif de la carbamazépine. En revanche, des études isolées plus récentes utilisant des méthodes non standard ont montré une augmentation des aberrations chromosomiques et/ou des échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes humains. La pertinence pour l’être humain n’est pas claire.
Dans une étude de cancérogénicité menée pendant 2 ans sur le rat avec la carbamazépine, on a observé une augmentation des incidences de tumeurs hépatocellulaires chez les rats femelles ainsi que des tumeurs bénignes des testicules chez les rats mâles. Toutefois, rien n’indique que ces observations soient significatives pour l’utilisation thérapeutique chez l’homme.
Toxicité pour le développement
Dans les études de fertilité menées chez le rat avec administration orale de carbamazépine en partie dans la fourchette de doses thérapeutiques, des effets contradictoires ont été observés, allant d’une absence d’observation à une réduction nette de la fertilité masculine, en passant par une diminution de la qualité des spermatozoïdes, avec des signes de réversibilité.
Dans différentes études sur la toxicité pour le développement réalisées chez le rat et la souris, une réduction du poids des fœtus et des retards d’ossification ont été observés à des doses de carbamazépine en partie à partir de la fourchette thérapeutique. La fréquence des avortements et des malformations viscérales et squelettiques a été plus élevée à des doses plus élevées de carbamazépine (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) qui ont entraîné une réduction de la prise de poids chez les mères.
Dans une étude sur la toxicité postnatale, de jeunes animaux allaités dont les mères avaient été traitées par une dose de 192 mg/kg de poids corporel/jour de carbamazépine ont présenté un retard de la prise de poids.
Un risque de toxicité pour le développement ne peut pas être exclu pour l’être humain.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP » sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
Comprimés, comprimés à libération prolongée : ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Sirop : conserver à l’abri de la lumière et pas au-dessus de 25°C. Timonil sirop doit être utilisé dans les 12 semaines suivant l’ouverture.
Numéro d’autorisation
45723 (Swissmedic),
45724 (Swissmedic),
47127 (Swissmedic).
Présentation
Timonil 200 comprimés (avec barre de sécabilité): 50 [B]
Timonil 200 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité, sécables) : 50, 200 [B]
Timonil 300 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité): 100 [B]
Timonil 400 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité, sécables): 100 [B]
Timonil 600 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité): 50 [B]
Timonil sirop 250 ml (avec seringue pour administration orale) [B]
Titulaire de l’autorisation
Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal.
Mise à jour de l’information
Juin 2023.